诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
2022年全国查处违反中央八项规定精神问题95376起******
1月16日，中央纪委国家监委公布了2022年12月全国查处违反中央八项规定精神问题汇总情况。当月，全国共查处违反中央八项规定精神问题11112起，批评教育帮助和处理16122人，其中党纪政务处分11569人，这是连续第112个月公布月报数据。
图片来源：中央纪委国家监委网站数据显示，2022年，全国共查处违反中央八项规定精神问题95376起，批评教育帮助和处理141348人，其中党纪政务处分96756人。
从查处问题类型看，在履职尽责、服务经济社会发展和生态环境保护方面不担当、不作为、乱作为、假作为，严重影响高质量发展方面，2022年共查处问题37567起，占查处的形式主义、官僚主义问题总数的83.9%。查处的违规收送名贵特产和礼品礼金、违规吃喝、违规发放津补贴或福利3类问题，分别占享乐主义、奢靡之风问题的38.6%、21.0%、18.5%。
从查处级别看，2022年，全国共查处省部级领导干部违反中央八项规定精神问题10起，地厅级领导干部问题503起，查处县处级领导干部问题6849起，查处乡科级及以下干部问题88014起。其中，乡科级及以下干部问题占查处问题总数的92.3%。
二十届中央纪委二次全会强调，持续深化落实中央八项规定精神、纠治“四风”。各级纪检监察机关要严肃整治损害党的形象、群众反映强烈的享乐主义、奢靡之风，对顶风违纪行为露头就打、从严查处，坚决防反弹回潮、防隐形变异、防疲劳厌战。要重点纠治形式主义、官僚主义，深挖根源、找准症结，精准纠治、增强实效。春节将至，各级纪检监察机关要紧盯节点和薄弱环节加强监督检查，强化节前教育提醒，确保党员干部风清气正过节。(中央纪委国家监委网站 陆丽环)
驰而不息纠治“舌尖上的浪费”
近年来，习近平总书记多次对制止餐饮浪费作出重要指示批示。二十届中央纪委二次全会对纠治“舌尖上的浪费”作出部署。踏上新征程，要牢记“三个务必”，把纠治餐饮浪费问题摆在更加突出位置，常抓不懈、综合施策，以优良党风引领社风民风，推动全社会形成厉行节约、反对浪费的良好风尚。
餐饮浪费看似小事、实关大局，必须在思想上高度重视、行动上一抓到底。“一粥一饭当思来之不易，半丝半缕恒念物力维艰。”餐饮问题不只是个人消费行为，更关系国家粮食安全大局。餐饮环节的粮食浪费不容小觑，在我国粮食需求刚性增长、资源环境约束趋紧的态势下，制止餐饮浪费增加了“无形良田”，是保障国家粮食安全的有力举措。餐饮风气还是一个政党、一个社会风气状况的直接体现，如果任由浪费之风滋生蔓延，将严重损害党的形象、败坏社会风气，必须坚决纠治餐饮浪费问题，把中华民族勤俭节约的传统美德和党的优良作风传承下去、发扬光大。“洪范八政，食为政首”。要站在党和国家工作大局中认识和把握纠治餐饮浪费问题，将其作为深入落实中央八项规定精神的重要内容，坚决抓下去，让节俭用餐在全社会蔚然成风。
纠治餐饮浪费，必须坚持问题导向，贯通发力消除薄弱环节。在各地区各部门的持续努力下，公款大吃大喝、挥霍浪费问题得到有力遏制，全社会浪费可耻、节约光荣的良好氛围不断浓厚，纠治工作取得积极成效。但还存在一些突出问题，部分党员干部厉行节约的思想根基不牢固、行为惯性没有彻底扭转，公务活动用餐超标准、虚列开支套取公款大吃大喝等问题时有发生，商务接待、婚丧嫁娶宴请等方面餐饮浪费现象较为突出，一些地方、部门纠治餐饮浪费搞“一阵风”，监管执法工作还需加强。对此必须保持清醒和坚定，加大工作力度，密切纪检监察机关与职能部门的协作，合力纠治餐饮浪费问题。要紧盯党员干部、公职人员，紧盯公务活动用餐、党政机关和国有企事业单位食堂用餐，加强监督检查，严肃纠治公款餐饮浪费问题，形成有力震慑。要以强监督促强监管，推动职能部门各尽其责、严管所辖，不断完善政策工具箱，创新监管手段，加大执法和曝光力度，深入治理餐饮浪费问题。
纠治餐饮浪费问题绝非一时之功，必须纠树并举、久久为功。在解决突出问题的同时，要注重从思想根源、制度机制上发力破解，抓出习惯、化风成俗。要大力弘扬勤俭节约之风。从党员干部抓起，强化党性党风党纪教育，推动模范践行“光盘行动”，无论在公务活动用餐，还是在操办婚丧喜庆、日常聚餐、个人消费中，都做到自觉反对浪费，持续涵养节约习惯。立足职责移风易俗，推动文明餐饮理念进餐厅、进社区、进单位、进校园、进家庭，大力破除讲排场、比阔气、爱面子等不良风气，让节俭用餐成为全社会的共识和行动。要健全反对餐饮浪费的长效机制。推动各地区各部门从实际出发，把纠治公款餐饮浪费的要求进一步体现到公务接待、招商引资招待、国有企业商务接待、单位食堂用餐等制度中，明确细化有关规定。推动完善餐饮行业反浪费的政策规定、标准体系、奖惩机制等，为市场主体执行、监管部门执法提供操作性强的政策依据，不断把制度成果转化为治理效能。
春节是团圆聚会的重要节日，也是餐饮浪费容易滋生的节点。佳节将至，要采取有针对性的措施纠治餐饮浪费问题，推动各级领导干部带头厉行节约，带动全社会力戒铺张浪费，努力营造良好氛围，让节日的烟火气中充盈文明节俭之风。(纪锋)
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